En la actualidad, se están utilizando una docena de vacunas contra la COVID-19 en todo el mundo. La mayoría requiere dos dosis, y las autoridades sanitarias han advertido contra la mezcla de distintos tipos de ellas: argumentan que deben administrarse como se probaron en los ensayos. Pero, después de las preocupaciones emergentes sobre el riesgo muy poco común de coágulos de sangre relacionados con la vacuna de Oxford y AstraZeneca, ese consejo podría cambiar pronto.

Las recomendaciones sobre este tema varían de un país a otro. Alemania y Francia, por ejemplo, han aconsejado a los ciudadanos más jóvenes que recibieron la primera dosis que cambien de vacuna para la segunda. Canadá, donde millones de personas han recibido su primera dosis de Oxford y AstraZeneca, todavía no ha decidido cómo proceder.

El inmunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota (EE. UU.) David Masopust señala que la mayoría de las vacunas se dirigen a la misma proteína. Por lo tanto, recibir distintas vacunas debería funcionar, al menos en teoría.

Pronto deberíamos tener una mayor idea. Actualmente se están realizando varios ensayos para comprobar el poder de las combinaciones de vacunas, y los primeros resultados se publicarán a finales de este mes. Si estas mezclas resultan seguras y efectivas, los países podrán mantener el ritmo de la vacunación incluso si los suministros de una vacuna disminuyen debido a los retrasos en la fabricación, por algún imprevisto o problemas de seguridad.

Pero hay otro aspecto aún más interesante que podría ser una parte vital de nuestra estrategia en el futuro: mezclar las vacunas podría crear una inmunidad más amplia y obstaculizar los intentos del virus de esquivar nuestro sistema inmunológico. Con el tiempo, el enfoque de la combinación de vacunas podría ser la mejor manera de protegernos.

Ensayos sobre la mezcla

Las vacunas contra la COVID-19 actualmente en uso protegen contra el virus de formas ligeramente diferentes. La mayoría se dirige a la proteína de espiga del coronavirus, que el virus utiliza para entrar en nuestras células. Algunas vacunas entregan las instrucciones para producir esa proteína en forma de ARN mensajero (Pfizer, Moderna), mientras otras introducen la proteína de espiga en sí misma (Novavax). Algunas utilizan otro virus inofensivo para introducir las instrucciones necesarias, como un caballo de Troya (Johnson & Johnson, Oxford y AstraZeneca, Sputnik V). Otras llevan dentro el virus completo inactivado (Sinopharm, Sinovac).

En un estudio publicado en marzo, investigadores de los Institutos Nacionales de Control de Alimentos y Medicamentos de China probaron en ratones las combinaciones de cuatro vacunas diferentes contra la COVID-19 y descubrieron que algunas mejoraron la respuesta inmunitaria. Cuando primero administraban a los roedores una vacuna que se basaba en el virus inofensivo del resfriado, para introducir las instrucciones adecuadas, y luego una segunda dosis de un tipo diferente de vacuna, notaron niveles más altos de anticuerpos y una mejor respuesta de las células T. Sin embargo, cuando invertían el orden y la vacuna con el virus era la segunda dosis, no detectaban ninguna mejora.

Según el médico e investigador de vacunas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (EE. UU.) Shan Lu, que fue pionero en esta estrategia de mezcla, es un misterio el motivo por el cual la combinación de las vacunas podría mejorar la eficacia: "Podemos explicar el mecanismo parcialmente, pero no lo entendemos del todo". Las diferentes vacunas presentan la misma información de formas ligeramente distintas. Esas diferencias pueden despertar diferentes partes del sistema inmunológico o aumentar la respuesta inmunitaria. Esta estrategia también podría provocar que la inmunidad dure más tiempo.

Queda por ver si esos resultados se traducen en humanos. Investigadores de la Universidad de Oxford (Reino Unido) han iniciado un ensayo en humanos para probar cómo funcionaría la mezcla. El estudio, denominado Com-CoV, ofrece a los participantes una primera dosis de Pfizer o de AstraZeneca. Para su segunda dosis, recibirán la misma vacuna o una inyección de Moderna o Novavax. Los primeros resultados deberían estar disponibles en las próximas semanas. 

También se están realizando otros estudios. En España, donde la vacuna de Oxford y AstraZeneca se administra actualmente solo a personas mayores de 60 años, los investigadores planean reclutar a 600 personas para probar si una primera dosis de esa vacuna se puede combinar con una segunda dosis de Pfizer. Según informa El País, cerca de un millón de personas recibieron la primera dosis de AstraZeneca, pero no tienen la edad adecuada para recibir la segunda. Las autoridades sanitarias están esperando los resultados de este estudio con el fin de emitir sus recomendaciones para este grupo, pero no está claro si los participantes han sido reclutados ya. 

A finales del año pasado, Oxford y AstraZeneca anunciaron que se asociarían con el Instituto Gamaleya de Rusia, que desarrolló la vacuna Sputnik V, para comprobar cómo funcionan las dos vacunas combinadas. El ensayo iba a empezar en marzo y proporcionaría los resultados provisionales en mayo, pero no está claro si realmente ha comenzado. Mientras, las autoridades chinas han insinuado que explorarán la combinación de vacunas para aumentar la eficacia de sus inyecciones. 

Los mayores beneficios podrían provenir de la combinación de vacunas que tienen menor eficacia. Las vacunas de ARNm de Pfizer y Moderna brindan una excelente protección. "No creo que haya motivos para cambiar eso", opina la inmunóloga de la Universidad de Columbia (EE. UU.) Donna Farber. Pero la mezcla podría mejorar la protección de algunas de las vacunas que han registrado niveles más bajos de eficacia, como AstraZeneca y Johnson & Johnson, así como algunas de las vacunas chinas. Muchas de ellas funcionan bastante bien, pero mezclarlas podría ayudar a conseguir un rendimiento aún mejor.

Johnson & Johnson, Sputnik V, Oxford y AstraZeneca, y la china CanSino contienen adenovirus, un tipo de virus que incluye los virus del resfriado. Los fabricantes modifican estos virus para transportar las copias de ADN de la proteína de espiga del coronavirus a las células. Con estas vacunas, el cuerpo desarrolla una respuesta inmunológica a la espiga, pero también al adenovirus que lleva esta. Eso plantea un riesgo: una segunda dosis podría provocar una respuesta inmunitaria contra el adenovirus y provocar que el refuerzo sea menos efectivo.

Para solucionar este problema, Johnson & Johnson y CanSino ofrecen solo una dosis. Sputnik V requiere dos, pero la primera y la segunda incorporan diferentes adenovirus. La vacuna de dos dosis de Oxford y AstraZeneca se basa en un adenovirus de chimpancé; eso permite que la vacuna evite cualquier inmunidad preexistente; porque el virus no suele infectar a los seres humanos. Y quizás debido a que la primera dosis es relativamente baja, no parece haber ningún problema con la segunda inyección.

De hecho, algunos investigadores especulan con que esa puede ser la razón por la que un ensayo de Oxford y AstraZeneca, que ofreció por error a los participantes una primera dosis más baja, mostró una mejor eficacia. El cuerpo no genera una fuerte respuesta inmune contra el adenovirus, pero sí contra la proteína de espiga, explica Lu, que también advierte que una tercera dosis de refuerzo podría no funcionar tan bien.

Eso podría plantear un problema. Con un número creciente de variantes, "podemos llegar a una situación en la que necesitaríamos una inyección de refuerzo anual", señala Masopust. Eso será fácil con las vacunas de Pfizer y Moderna, pero las que dependen de los adenovirus pueden chocar contra la inmunidad preexistente del cuerpo.

Más mezclas y combinaciones

Combinar las vacunas que ya están en uso es solo una forma de mezcla. Otra opción es intercambiar los objetivos de la vacuna. 

Con el aumento de las nuevas variantes, algunos expertos temen que el virus pueda esquivar con el tiempo la respuesta de los anticuerpos cambiando su proteína de espiga, el objetivo de la mayoría de las vacunas existentes. Afortunadamente, el sistema inmunológico tiene otra línea de defensa: las células T.

Después de la vacunación, nuestro sistema inmunológico genera anticuerpos que pueden unirse a partes específicas de la proteína de espiga. Si entramos en contacto con el virus, estos anticuerpos se unirán a la espiga y solo a ella. "Las células T ven el mundo de una manera diferente", resalta Masopust: también pueden reconocer fragmentos de proteínas del interior del virus, y en mayor cantidad. Una vacuna que contiene la espiga y otra proteína podría ampliar su cobertura y disminuir la probabilidad de ese escape. Las células T no frenan la infección, pero pueden ayudar a eliminar el virus. 

Y resulta mucho más difícil esquivar una fuerte respuesta de las células T. Muchas de las proteínas que las células T reconocen no mutan tan rápido como la proteína de espiga. Y las células T en una persona pueden reconocer diferentes fragmentos de proteínas que las células T de otra. Así que, incluso si el virus consigue escapar de las células T en una persona, es poco probable que eluda la respuesta inmune a nivel de la población. "Si existe una amplia inmunidad con las células T, hay bastante menos vulnerabilidad a las mutaciones virales", afirma Masopust. 

Añadir otro objetivo de la vacuna para impulsar la respuesta de las células T es "una idea interesante", cree el director del Centro de Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota, Marc Jenkins. La nucleoproteína, que se encuentra dentro del virus, podría ser un buen candidato. Provocar una respuesta inmunológica contra la nucleoproteína y la espiga podría aumentar la cantidad de las células T y de los anticuerpos, asegura. "Y cuando se trata de eliminar el virus, cuanto más, mejor".

Farber prevé otro tipo de mezcla que podría crear ventajas: combinar una vacuna inyectable con otra administrada por la nariz. Introducir la segunda dosis por la nariz llevaría la respuesta inmunológica a los pulmones, lo que prepararía a las células T que viven allí. Estas células T residentes en los tejidos brindan protección contra la enfermedades pulmonares graves. Por lo tanto, Faber considera que ofrecer este tipo de vacuna mixta a los adultos mayores, que son más susceptibles a desarrollar problemas pulmonares como neumonía si se infectan, podría ser una estrategia que valga la pena.

A pesar de la evidencia de que mezclar distintas vacunas podría fortalecer la inmunidad, la idea todavía no ha tenido una gran aceptación. El desarrollo de vacunas es caro. Lu subraya que las empresas no tienen siempre un incentivo para desarrollar dos vacunas diferentes si una funciona bien. Tampoco es probable que se asocien con otra compañía farmacéutica para crear este tipo de enfoque combinado. Pero la pandemia ha cambiado el panorama del desarrollo de vacunas y la idea puede ganar terreno. "Es un momento muy propicio para ello", concluye Farber.