Cuando en marzo y abril el inmunólogo oncológico de la Universidad de Yale (EE. UU.) Aaron Ring comenzó a analizar muestras de sangre de pacientes con coronavirus (COVID-19) que habían pasado por el Hospital de Yale-New Haven (EE. UU.), esperaba ver un tipo de proteína del sistema inmunitario conocida como autoanticuerpo en al menos alguna de las muestras. Se trata de anticuerpos que se vuelven rebeldes y empiezan a atacar el tejido del propio organismo y que suelen aparecer después de algunas infecciones graves.

Los investigadores de la Universidad Rockefeller de la ciudad de Nueva York (EE. UU.) ya habían descubierto que algunos pacientes con casos graves de COVID-19 tenían copias de estas proteínas potencialmente peligrosas circulando por sus torrentes sanguíneos. Estos autoanticuerpos preexistentes, probablemente originados en infecciones previas, todavía estaban al acecho y parecía que atacaban por error a otras proteínas inmunitarias. Eso ayudó a explicar por qué algunas personas se ponían tan enfermas por COVID-19.

No obstante, lo que Ring detectó en sus muestras de sangre del otoño pasado lo asustó tanto que sacó a su hija de nueve meses de la guardería y volvió a confinar a su familia.

Los investigadores de la Universidad Rockefeller habían identificado un solo tipo de autoanticuerpo preparado para atacar a las células del sistema inmunológico. Pero Ring, utilizando un novedoso método de detección que había inventado, encontró una gran variedad de autoanticuerpos listos para atacar un montón de otras proteínas humanas, incluidas las que se encuentran en órganos vitales y el torrente sanguíneo. El nivel, la variedad y la omnipresencia de los autoanticuerpos que descubrió en algunos pacientes lo sorprendieron; parecía el típico cuadro que los médicos solían ver en personas con enfermedades autoinmunes crónicas que a menudo conducen a una vida entera llena de dolor y daño a los órganos, incluido el cerebro.

Foto: Aaron Ring, inmunólogo de Yale, ha encontrado una gran variedad de autoanticuerpos listos para atacar los órganos del cuerpo. Créditos: Universidad de Yale

Ring afirma: "Lo que me conmovió fue ver a enfermos de COVID-19 con niveles de autorreacción proporcionales a una enfermedad autoinmune como el lupus".

Sus pruebas de autoanticuerpos mostraron que, en algunos pacientes, incluso con casos leves de COVID-19, algunas proteínas rebeldes del sistema inmunológico elegían las células sanguíneas para el ataque. Otras buscaban las proteínas asociadas con el corazón y el hígado. Algunos pacientes parecían tener autoanticuerpos preparados para atacar al sistema nervioso central y al cerebro. Esto fue mucho más preocupante que lo que habían identificado los científicos de la Universidad Rockefeller. Los hallazgos de Ring parecían sugerir un problema potencialmente sistémico; estos pacientes parecían estar produciendo múltiples variedades de nuevos autoanticuerpos en respuesta a la COVID-19, hasta que el cuerpo parecía estar en guerra consigo mismo.

Lo que más le asustó a Ring fue que los autoanticuerpos tenían el potencial de durar toda la vida. Esto generó una serie de preguntas escalofriantes: ¿Cuáles son las consecuencias a largo plazo para estos enfermos si estos poderosos asesinos sobreviven a la infección? ¿Cuánta destrucción podrían causar? ¿Y por cuánto tiempo?

Lo que Ring detectó en sus muestras de sangre del otoño pasado lo asustó tanto que sacó a su hija de nueve meses de la guardería y volvió a confinar a su familia.

Mientras crece la esperanza de que las vacunas proporcionen una forma de detener la incesante propagación de la COVID-19, se avecina otra crisis de salud pública: la misteriosa y persistente condición crónica que afecta a algunos supervivientes, a menudo denominada la COVID-19 prolongada. Aproximadamente el 10 % de los supervivientes de COVID-19, muchos de los cuales inicialmente solo tenían síntomas leves, parece que no pueden deshacerse de ella.

Estas personas denominadas "long-haulers" (pacientes de larga duración) a menudo sufren fatiga extrema, dificultad respiratoria, "confusión mental", trastorno del sueño, fiebre, síntomas gastrointestinales, ansiedad, depresión y una gran variedad de otros síntomas. Políticos, médicos y científicos de todo el mundo advierten que incontables millones de adultos jóvenes, por lo demás sanos, podrían enfrentarse a décadas de problemas debilitantes.

Las causas de la COVID-19 de larga duración siguen siendo misteriosas. Pero la autoinmunidad encabeza la lista de las posibilidades. Y Ring cree que entre los culpables más probables, al menos en algunos enfermos, se encuentran los ejércitos de autoanticuerpos descontrolados.

Un sistema descontrolado

Los médicos en la primera línea de la pandemia de la COVID-19 no tardaron mucho en reconocer que la mayor amenaza para un gran número de sus pacientes no era el virus en sí, sino la propia respuesta del organismo al mismo.

En Wuhan (China), algunos médicos notaron que la sangre de muchos de sus pacientes más enfermos estaba llena de proteínas del sistema inmunológico conocidas como citoquiinas, una señal celular de SOS capaz de desencadenar la muerte de algunas células o el fenómeno conocido como la tormenta de citoquinas, donde algunas partes del cuerpo comienzan a atacar su propio tejido. Se pensaba que las tormentas de citoquinas representaban una especie de respuesta inmunitaria arriesgada y apocalíptica, similar a un ataque aéreo en posición propia mientras nos encontramos muy superados en número en medio de un tiroteo.

Aunque esto era algo que los médicos habían visto en otras enfermedades, rápidamente se hizo evidente que las tormentas de citoquinas producidas por la COVID-19 tenían un inusual poder destructivo.

Al inicio de la pandemia, el inmunólogo y genetista de la Universidad Rockefeller Jean-Laurent Casanova, decidió investigarlo más de cerca. En 2015, Casanova había demostrado que muchas personas que contraían casos graves de gripe portaban mutaciones genéticas que bloqueaban su capacidad para producir una proteína de señalización importante, llamada interferón-1 (IGF-1), que permite a los enfermos crear una respuesta inmunitaria eficaz y temprana. Casanova explica que el interferón tiene ese nombre porque "interfiere" con la replicación viral informando a las células vecinas de "que hay un virus por ahí y que hay que cerrar ventanas y puertas".

Foto: Jean-Laurent Casanova, inmunólogo y genetista de la Universidad Rockefeller, descubrió por primera vez los autoanticuerpos al acecho en la sangre de los pacientes con casos graves de la COVID-19. Créditos: Universidad Rockefeller

Cuando Casanova analizó a los enfermos graves de COVID-19, descubrió que, efectivamente, un número pequeño pero significativo de los que sufrían la neumonía crítica también portaban estos errores innatos, esas erratas genéticas que les impedían producir el interferón. Pero también encontró algo más intrigante: un 10 % adicional de pacientes de COVID-19 con neumonía sufrían deficiencias de interferón porque el agente de señalización estaba siendo atacado y neutralizado por los autoanticuerpos.

Estos autoanticuerpos, concluyó Casanova, probablemente habían estado circulando en el torrente sanguíneo de los pacientes antes de contraer la COVID-19. Sin embargo, en respuesta a la infección, se replicaron en cantidades masivas y atacaron la señal crucial de alerta temprana antes de que pudiera hacer sonar la alarma. Cuando el sistema inmunológico finalmente se puso en marcha, llevaba tanto retraso que recurrió a su última opción: una peligrosa tormenta de citoquinas.

"Los autoanticuerpos ya existen, su creación no ha sido provocada por el virus", explica Casanova. Pero cuando una persona se contagia, parece que se multiplican en grandes cantidades, causando una inflamación pulmonar catastrófica y sistémica.

Los hallazgos de Casanova, publicados en septiembre en Science, sugirieron que muchos enfermos críticos de COVID-19 podrían salvarse con medicamentos ya existentes y ampliamente disponibles, con distintos tipos de interferón sintético que podrían esquivar los autoanticuerpos y activar el sistema inmunológico con antelación suficiente para evitar la tormenta de citocinas.

Pero los resultados también insinuaron algo que aumentó la ansiedad de Ring: la capacidad de los autoanticuerpos, una vez creados y circulando libremente, de permanecer y representar una amenaza constante. Había algo más que preocupaba a Ring. Aunque Casanova atribuyó los anticuerpos rebeldes al legado de una infección anterior, los datos de Ring sugirieron que la propia COVID-19 también podría crear nuevos autoanticuerpos.

Ring confirmó rápidamente los resultados de Casanova en algunos de sus propios pacientes. Pero eso fue solo el inicio, ya que su propia técnica de detección, creada como herramienta en inmunología del cáncer, podía comprobar la presencia de los anticuerpos dirigidos contra cualquiera de las 2.688 proteínas humanas.

Ring encontró anticuerpos que, además del interferón, atacaban a otros 30 agentes importantes de señalización, algunos de los cuales tenían un papel esencial en dirigir las células inmunes hacia donde tenían que actuar. También había anticuerpos contra una serie de proteínas específicas de órganos y tejidos, de las cuales había algunas que parecía que explicaban ciertos síntomas de la COVID-19. A diferencia de los autoanticuerpos de Casanova, lo inquietante es que muchos de los autoanticuerpos de Ring parecían totalmente nuevos.

Ring puede sacar varios gráficos en su ordenador que muestran una población de 15 autoanticuerpos diferentes encontrados en distintos enfermos a medida que avanzaba su enfermedad. Tal y como lo describió Casanova, los anticuerpos contra el interferón eran claramente visibles en la sangre cuando los enfermos fueron sometidos al primer test en el hospital. Esos números se mantenían altos a medida que avanzaba la infección. Pero Ring descubrió que la trayectoria para los otros autoanticuerpos era bastante diferente.

En las muestras iniciales, los autoanticuerpos, salvo los que van en contra del interferón, son inexistentes o indetectables en la sangre. Esos otros anticuerpos aparecen por primera vez en las muestras de sangre posteriores y siguen aumentando a medida que persiste la infección. Eso parecía confirmar los peores temores de Ring: que esos autoanticuerpos fueron creados por la propia COVID-19.

"Son claramente nuevos, no hay ninguna duda sobre eso. "Surgieron durante el curso de la infección. La enfermedad desencadenó la autoinmunidad", asegura, señalando una línea de autoanticuerpos en aumento.

En la mayoría de esos enfermos, los autoanticuerpos regresaron a niveles indetectables en las posteriores muestras de sangre. Pero en algunos, los autoanticuerpos permanecieron altos en el momento de la última prueba, en algunos casos más de dos meses después del contagio. Algunos de esos enfermos desarrollaron COVID-19 prolongada.

Ring detalla: "Hemos sido bastante cautelosos, en público y en el trabajo, en cuanto la interpretación de nuestros resultados. Pero esto tiene efectos en el síndrome pos-COVID, porque los autoanticuerpos pueden persistir de forma viable mucho después de acabar con el virus".

Un ataque 'a por todas'

¿Por qué aparecen estos nuevos autoanticuerpos? Han surgido algunas ideas interesantes. En octubre, un equipo de investigadores dirigido por el experto en lupus de la Universidad de Emory (EE. UU.) Ignacio Sanz, documentó un fenómeno en el sistema inmunológico de muchos enfermos graves de COVID-19 que se suele identificar con frecuencia en brotes de lupus.

Ocurre en las células especializadas del sistema inmunitario conocidas como células B, que producen los anticuerpos. Sanz explica que para aumentar rápidamente la producción de las células B necesarias para combatir el virus de la COVID-19, el sistema inmunológico de algunos enfermos parece tomar un atajo peligroso en el proceso biológico que determina qué anticuerpos debe generar el cuerpo para combatir un virus específico.

Normalmente, cuando un virus invasor desencadena una respuesta inmune, las células B se forman como estructuras autónomas en los folículos de los ganglios linfáticos, donde se multiplican rápidamente, mutan y crean un ejército inmunológico de miles de millones de soldados, cada uno con una copia de su proteína de anticuerpo en su superficie. No obstante, casi al mismo tiempo, las células se lanzan a una versión mortal del juego de las sillas a nivel molecular, compitiendo para unirse con una pequeña cantidad de fragmentos virales para ver cuál es el más adecuado para atacar. Las células que pierden inmediatamente comienzan a morir por millones. Al final, solo las células B con el anticuerpo que forma el vínculo más fuerte con el virus invasor sobreviven para ser liberadas al torrente sanguíneo.

Es bueno que el resto no lo haga, explica Sanz, porque hasta el 30 % de los anticuerpos producidos en esa carrera para combatir un virus invasor se dirigirán a partes del cuerpo que el sistema debería proteger.

Cuando Sanz analizó la sangre de los enfermos graves de COVID-19, descubrió que rápidamente muchos creaban anticuerpos para combatir el virus. Pero la mayoría de estos anticuerpos se producían multiplicando las células B generadas fuera del proceso normal de eliminación. Sanz había visto este fenómeno antes en el lupus y muchos creían que era un sello distintivo de una disfunción del sistema inmunitario.

A la profesora del Hospital de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) Eline Luning Prak no le sorprende. Esta experta en trastornos autoinmunitarios señala que cuando el cuerpo está en crisis, los controles habituales pueden relajarse. Y afirma: "Esto es lo que yo llamo una respuesta inmunológica de a por todas. Cuando te estás muriendo de una contundente infección viral, el sistema inmunológico dice: 'Me da igual, dame lo que sea'".

El misterio continúa

En marzo, el presidente del Instituto de Biología de Sistemas en Seattle (EE. UU.), James Heath, trabajó con un gran número de eminentes inmunólogos para publicar lo considera el primer artículo científico que caracteriza el sistema inmunológico de los enfermos, dos o tres meses después del contagio. Heath y sus colegas encontraron que las personas que sobrevivieron a la COVID-19 tomaron uno de cuatro caminos diferentes. Dos grupos de enfermos experimentaron una recuperación completa: un grupo superó la COVID-19 aguda grave y el segundo, la forma más leve de la enfermedad. Y otros dos grupos, algunos de los cuales tenían COVID-19 aguda severa y otros con síntomas iniciales leves, seguían experimentando una gran actividad inmunitaria.

La gran mayoría de los enfermos que Heath estudió aún no se habían recuperado por completo. Solo un tercio de ellos "parecían, según las métricas inmunológicas, y se sentían como si estuvieran recuperados".

Pero "la pregunta del millón" es: ¿qué está causando esta reacción inmunológica continua exactamente, ya sea una enfermedad autoinmune, los autoanticuerpos o algo más? Para Heath, la presencia persistente de los anticuerpos autoatacantes, como los encontrados por Ring, parece la hipótesis principal. Sin embargo, Heath cree que los síntomas crónicos también podrían estar causados por restos indetectables del virus que mantienen al sistema inmunológico en un estado de acción de bajo nivel.

Al final, Heath piensa que lo que llamamos la COVID-19 prolongada podría resultar algo más que un trastorno causado por la infección inicial. "Está claro que el sistema inmunológico se está activando contra algo. Y sigue siendo una pregunta abierta si se activa o no, que es la diferencia entre una enfermedad autoinmune y otra cosa. Probablemente sea algo diferente en distintas personas", afirma.

Luning Prak está de acuerdo en que la causa de la COVID-19 prolongada podría ser diferente en distintos enfermos. Y afirma: "¿Qué podría estar causando la COVID-19 prolongada? Bueno, una posibilidad es si se tiene una lesión viral y un daño provocado por eso. Otra posibilidad es tener autoinmunidad."Una tercera posibilidad es algún tipo de infección crónica; el virus simplemente no se elimina por completo y eso permite que se establezca crónicamente de alguna manera. Es una idea realmente aterradora y espeluznante de la que tenemos muy pocas pruebas". Y añade que las tres posibilidades podrían resultar ciertas.

Mejor no arriesgarse

Aunque el culpable (o los culpables) de la COVID-19 prolongada sigue siendo un misterio, el trabajo de Ring, Heath, Luning Prak y otros pronto podrá darnos una idea mucho mejor de lo que está pasando. Ring señala, por ejemplo, que un número creciente de informes de enfermos de larga duración sugiere que, en algunos casos, la vacuna parece curarlos.

Foto: La inmunóloga de Yale, Akiko Iwasaki, cree que la COVID-19 prolongada puede ser causada por la presencia de los restos virales. Créditos: Peter Baker

La colega de Ring, inmunóloga de la Universidad de Yale y coautora de su artículo sobre los autoanticuerpos, Akiko Iwasaki, cree que si la COVID-19 prolongada resulta causada por restos virales, la vacuna podría ayudar a eliminarlos al producir más anticuerpos virales específicos. Y si la causa son los autoanticuerpos, Iwasaki explica que la particularidad de la vacuna, diseñada para entrenar al sistema inmunológico para que se dirija al virus de la COVID-19, podría activar una respuesta con tanta urgencia y fuerza que otros aspectos del sistema intervendrían para inhibir los autoanticuerpos.

Todo esto sigue siendo pura especulación científica. Pero Ring espera que sus colaboradores pronto obtengan algunas respuestas. Siguen en el proceso de recogida de muestras de sangre de los enfermos de COVID-19 de clínicas de todo el país, buscando signos reveladores de autoanticuerpos y otros indicadores de una disfunción del sistema inmunitario.

Mientras tanto, Ring no quiere correr ningún riesgo con su hija. Y concluye: "El hecho de que hayamos visto autoanticuerpos en tantos enfermos de COVID-19 realmente me hizo pensar: 'Vale, no vamos a arriesgarnos con la bebé Sara'. Así que, creo que hay que predicar con el ejemplo. Como ya he dicho, todavía estamos pagando una plaza de la guardería que no usamos porque simplemente no queremos arriesgarnos. A ver, no quiero parecer pesimista. Pero después de ver casos en los que las cosas se han vuelto muy malas, mi opinión es: 'OK, no queremos tener ninguna posibilidad de que nos pase eso'".