En la década de 1990, el tecnólogo e inmunólogo Lee Hood, conocido por ser uno de los inventores del secuenciador automático de ADN, hizo una atrevida predicción: sugirió que en 2016 todos los estadounidenses llevarían una tarjeta de datos con sus genomas personales e historiales médicos detallados. Al llegar a un hospital o a una consulta médica, la entregarían al profesional sanitario, quien simplemente insertaría la tarjeta en un ordenador y "sabría al momento con qué está lidiando". 

Veinticinco años después, su visión de la atención médica de precisión basada en datos personalizados todavía parece muy lejana. Es una pena, porque la verdad es que podría habernos servido mucho en la pandemia de coronavirus (COVID-19). 

Las enfermedades infecciosas no suelen ser mucho más personalizadas que la COVID-19. Nadie puede explicar con certeza por qué unas personas aparentemente similares responden de manera tan diferente a exactamente el mismo patógeno. ¿Por qué algunos de nosotros lo contraemos como si fuera un resfriado y otros acaban conectados a un respirador? ¿Cómo el virus puede atacar los pulmones de un paciente, el corazón de otro y el sistema nervioso de uno tercero? ¿Por qué los llamados portadores de larga duración siguen con problemas persistentes y, en cambio, otras personas se recuperan por completo? ¿Por qué algunas nunca muestran ningún síntoma?

Resulta difícil no preguntarse si ya hubiéramos sido capaces de resolver estos misterios si los primeros pacientes de COVID-19 hubieran llegado al hospital con las tarjetas médicas de Hood, llenas de datos sobre su estado de salud. El tecnólogo e inmunólogo opina: "Creo que hubiéramos legado mucho más lejos de donde nos encontramos actualmente". 

El sueño de una verdadera medicina de precisión se ha atascado en el lento y reacio sistema de atención sanitaria, donde los datos de los pacientes a menudo se consideran más una molestia que un beneficio. 

Pero Hood, que ya tiene 83 años, nunca ha sido de los que se detienen en lo que podría haber sido. Es conocido por su ambición científica e impaciencia: a los 61 años dejó su plaza fija y segura en la universidad para cofundar el Instituto de Biología de Sistemas (ISB por sus siglas en inglés de Institute for Systems Biology), un centro de investigación biomédica sin ánimo de lucro. Considera que la pandemia es una  oportunidad de las que se presentan solo una vez en la vida para mostrar el poder de los datos para ayudarnos a comprender las enfermedades. Espera que así se reactive su campaña de tres décadas para revolucionar la atención médica. 

Como muchos otros investigadores que llevan tiempo abogando por ese cambio, Hood argumenta que nuestra metodología médica está demasiado estereotipada. En general, las personas con la misma enfermedad reciben el mismo tratamiento y por eso no se tienen en cuenta las grandes diferencias entre los genomas y el sistema inmunológico de distintas personas. Pero el sueño de una verdadera medicina de precisión se ha atascado en el lento y reacio sistema de atención sanitaria, donde los datos de los pacientes a menudo se consideran más una molestia que un beneficio. 

¿Podría la crisis de la COVID-19 cambiar las cosas de una vez por todas? 

El diluvio de datos por la COVID-19

En marzo pasado, Hood y el presidente de ISB, Jim Heath, lanzaron un ambicioso esfuerzo para responder a la pregunta de por qué las personas reaccionan de manera tan diferente a la COVID-19. Su estudio se perfila como uno de los análisis más completos del mundo sobre la respuesta inmunológica de las personas al virus. 

"Esto confirma absolutamente todo lo que he estado defendiendo durante los últimos 20 años".

El equipo de ISB recogió numerosas muestras de sangre de varios centenares de pacientes hospitalizados por COVID-19 mientras pasaban por las diversas etapas de la enfermedad. Luego, los investigadores siguieron la respuesta inmunológica de cada uno hasta el nivel molecular, analizando un total de 120.000 variables. Observaron diferentes tipos de células inmunitarias, determinaron si las células estaban activadas, agotadas o inactivas, y examinaron las distintas características de las proteínas en las superficies de esas células que les permiten unirse y atacar al virus. 

El equipo también secuenció los genomas de los pacientes, extrajo historias clínicas electrónicas, analizó sus perfiles proteicos completos y "metabolomas" (el conjunto de moléculas en las muestras, distintas de las proteínas) y aplicó las últimas técnicas de reconocimiento de patrones y aprendizaje automático para comparar a los pacientes entre sí y con personas sanas de edades similares.

Los primeros resultados de este enorme trabajo aparecieron en la revista Cell el otoño pasado y contenían algunas observaciones sorprendentes. La más notable fue que a medida que algunos pacientes pasan de las etapas leves a moderadas de la enfermedad, experimentan un cambio: una caída en la disponibilidad de los metabolitos clave necesarios para impulsar una efectiva respuesta inmunológica. En resumen, el cuerpo parece quedarse sin las materias primas necesarias para defenderse. Eso significa que algo tan simple como cambios en la dieta o suplementos nutricionales podría ayudar a fortalecer un sistema inmunológico débil.  

"No hay nada más personal que nuestro sistema inmunológico", asegura el inmunólogo de la Universidad de Stanford (EE. UU.) y colaborador en el estudio Mark Davis. Señala que es altamente plástico y sensible a experiencias pasadas, tanto que el 70 % de sus componentes medibles difieren en gemelos idénticos apenas un par de años después del nacimiento. 

Cree que la clave para comprender por qué la COVID-19 afecta a las personas de formas tan variadas reside en identificar las diferencias entre el sistema inmunológico de los que luchan con éxito contra la enfermedad y los que sucumben. Esas diferencias podrían ser tan simples, como por ejemplo si alguien ha estado expuesto a otros coronavirus en el pasado, hasta tan complejas como las variaciones determinadas genéticamente en la forma en la que ciertas células muestran fragmentos de proteínas virales en sus superficies para su inspección por las células inmunitarias circulantes. Estas proteínas pueden influir en la probabilidad de que la célula inmunitaria reconozca la presencia de un patógeno peligroso, active la alarma y movilice un ejército de anticuerpos para atacarlo.

"Actualmente hay una avalancha de datos, y de la calidad más alta que hemos tenido, y también en mayor cantidad que nunca", resalta. Eso es una ventaja para la ciencia, sin duda. Pero, ¿cambiará el estudio de ISB la forma en la que se trata a los pacientes y nos ayudará a prepararnos para futuras pandemias? Hood se muestra optimista. "Esto confirma absolutamente todo lo que he estado defendiendo durante los últimos 20 años". 

Las herramientas necesarias

Hood hizo una importante contribución a la inmunología al principio de su carrera, al terminar la escuela de medicina y obtener su doctorado en Caltech (EE. UU.). Ayudó a resolver el misterio de cómo el cuerpo puede producir aproximadamente 10.000 millones de variedades de anticuerpos, proteínas en forma de Y que pueden unirse a la superficie exterior de un patógeno invasor de forma distintiva, y destruirlo tan específicamente como si se tratara de un misil guiado. 

A pesar de sus primeros éxitos, Hood reconoció desde el principio que sin grandes avances tecnológicos, nunca podría responder a las preguntas biológicas más intrigantes que quedaban pendientes sobre el sistema inmunológico: las que revelan cómo se coordina el complejo conjunto de los distintos tipos de células y proteínas. Se dio cuenta de que si los inmunólogos querían comprender cómo funcionaban todas estas partes juntas, primero tendrían que reconocerlas, describirlas y medirlas.

Foto: El presidente del Instituto de Biología de Sistemas, Jim Heath. Créditos: Ian Allen

El laboratorio de Hood en Caltech tuvo un papel clave en el desarrollo de una amplia gama de herramientas, incluidos los instrumentos que permitirían a los biólogos leer y escribir las secuencias de aminoácidos y máquinas que podrían unir nucleótidos de ADN (las letras del código genético). Quizás lo más destacado fue que en 1986 ayudó a inventar el secuenciador automático de ADN, una máquina capaz de leer rápidamente los nucleótidos en el genoma y determinar su orden; allanó el camino para el Proyecto Genoma Humano, el esfuerzo de 3.000 millones de dólares (2.516 millones de euros) y 13 años para producir el primer borrador de un genoma humano completo. 

En los años siguientes, Hood abogó por una reinvención de la atención médica moderna que se basaría en las nuevas herramientas de la biología molecular para recopilar datos de pacientes individuales: secuencias del genoma e inventarios completos de proteínas que circulan en el torrente sanguíneo. Luego, estos datos se podían analizar, utilizando los primeros sistemas de aprendizaje automático y de reconocimiento de patrones para extraer algunos patrones interesantes y las correlaciones. Esas observaciones se podían aprovechar para maximizar la salud de una persona y prevenir las enfermedades con mucha más antelación. 

Todo tenía un perfecto sentido científico. Pero casi dos décadas después de la finalización del Proyecto Genoma Humano en 2003, y a pesar de los grandes avances en las ciencias genómicas y en la ciencia de datos, la revolución prevista por Hood para los servicios sanitarios aún no ha llegado. 

Hood cree que una de las razones reside en el precio de las herramientas. Sin embargo, actualmente se puede secuenciar un genoma por 300 dólares (252 euros) o menos. Y, según Hood, los investigadores han logrado acceder a las herramientas computacionales "que realmente pueden integrar los datos y convertirlos en conocimiento". 

Pero el mayor obstáculo es que el sistema sanitario es ineficiente y resistente al cambio. Hood afirma: "[Hay una] falta de comprensión sobre la importancia de obtener diversos tipos de datos e integrarlos. La mayoría de los médicos fueron a la escuela de medicina hace cinco, diez o veinte años, y no aprendieron nada sobre esto. Todo el mundo está muy ocupado y los cambios llevan su tiempo, así que hay que persuadir a los líderes y a los médicos de que esto les conviene. Todo eso resultó mucho más difícil de lo que creía que iba a ser". 

Lecciones de la pandemia

Últimamente, Hood todavía continúa presionando mucho y, a pesar de tantos años de frustración, sigue siendo optimista. Una de las razones de su renovada esperanza es que por fin tiene fácil acceso a los pacientes y el dinero para iniciar su próximo gran experimento. 

En 2016, ISB se fusionó con Providence Health & Services, una inmensa red con 51 hospitales, miles de millones de euros de presupuesto y el deseo de desarrollar un programa de investigación más fuerte. 

Poco después de la fusión, Hood diseñó una campaña que parecía increíblemente ambiciosa para empezar lo que él denomina Proyecto de Un Millón de Personas. Se trata del fenotipado y análisis genético de un millón de personas. En enero de 2020, Hood inició el proyecto piloto, reclutó a 5.000 pacientes y comenzó a secuenciar sus genomas. 

Entonces empezaron a llegar al hospital los primeros casos de COVID-19. 

Hood y Jim Heath tuvieron una videollamada con el miembro de la junta de ISB que supervisaba el presupuesto de investigación de 10.000 millones de dólares (8.388 millones de euros) del gigante farmacéutico Merck, Roger Perlmutter. Hablaron de lo que se sabía sobre la misteriosa nueva enfermedad y, lo que es más importante, qué preguntas científicas había que responder con mayor urgencia.

Los tres científicos no tardaron en formular el desafío.  Perlmutter detalla: "La pregunta urgente en aquel momento, que francamente sigue presente todavía ahora, era ¿por qué hay muchas personas infectadas, pero solo pocas se enferman gravemente? ¿Y cuál es la naturaleza de la transición... de lo que suele ser una infección asintomática o levemente sintomática a una enfermedad catastrófica? ¿Cómo pasa eso? ¿Y cómo entenderlo desde una perspectiva de la biología celular molecular? "

En la conversación de aquel día, Hood y Heath tenían una gran pregunta: ¿Perlmutter aceptaría financiar el tipo de análisis integral a nivel molecular capaz de explicar la extraordinaria variabilidad de la COVID-19? El supervisor recuerda: "Normalmente, cuando alguien me llama, no suelo responder: 'Sí, claro, aquí tengo mi chequera, venga, hagámoslo'. Pero en esa misma llamada les dije que estábamos dispuestos a respaldarlos. Necesitábamos los datos. Y no quería verlos luchando por recaudar dinero cuando necesitábamos los datos". 

"[La COVID-19] demostró, claramente, que las cosas se pueden hacer a la velocidad del rayo si hay urgencia", Lee Hood.

En Providence, que se empezó a llenar de pacientes con COVID-19, la urgencia era igualmente palpable. El equipo de ISB comenzó a recopilar datos para describir las respuestas inmunitarias de los pacientes con un nivel de detalle sin precedentes. Dio la casualidad de que Heath y su equipo ya tenían una poderosa variedad de instrumentos para este propósito: estaban estudiando a pacientes con cáncer de ovario y colorrectal con riesgo de recurrencia con la esperanza de desarrollar mejores inmunoterapias para tratarlos.

Hood señala: "Normalmente un ensayo como ese tardaría al menos seis meses en ponerse en marcha, pero en dos o tres semanas ya estaba en curso de forma activa. Estábamos reclutando a pacientes, extrayéndoles sangre y comenzando a analizarlos". 

Aunque el Proyecto de Un Millón de Personas se detuvo temporalmente a causa del gran brote de COVID-19, Hood ha mantenido su dedicación a largo plazo. El experto señala: "La COVID-19 me ha permitido recaudar cerca de 20 millones de dólares (16,78 millones de euros) para llevar a cabo estos estudios. Parte de ese dinero se utilizó para construir plataformas computacionales y contratar a científicos de datos. Cuando termine la pandemia de la COVID-19, todas estas personas podrán trabajar directamente en el Proyecto de Un Millón de Personas. Probablemente en el futuro estaremos preparando ensayos clínicos utilizando fenotipado profundo para toda una serie de enfermedades". 

Una predicción como esta es algo muy típico de Hood, conocido por su ambición y por su interminable entusiasmo, incluso después de casi 30 años de abogar por la medicina personalizada con aparentemente poco progreso.

Incluso si su gran visión se hace realidad, será demasiado tarde para salvarnos de los peores efectos de la COVID-19. Pero aprecia la oportunidad que ha creado la pandemia: "[La COVID-19] demostró, claramente, que las cosas se pueden hacer a la velocidad del rayo si hay una urgencia. Generalmente, se tarda una eternidad en hacer las cosas. Pero en una crisis toda la burocracia simplemente se deja al margen".