En algún momento de este año, algunas personas de Estados Unidos y Europa comenzarán a recibir tratamientos médicos basados en la herramienta de edición genética CRISPR (ver 2018: el año en que CRISPR puede llegar a alguien que usted conoce). Sin embargo, la tecnología todavía se enfrenta a una gran pregunta: ¿funcionará tan bien como esperamos? Tal vez nuestros primos primates pueden tener la respuesta.

El primer uso de CRISPR para editar células humanas en una placa de Petri tuvo lugar en 2013. Desde entonces, se anuncia como una manera fácil de modificar el ADN de las personas. Esta capacidad podría eliminar para siempre algunas enfermedades incurables o incluso mortales con un tratamiento que se administra una única vez para arreglar la raíz genética que las causa.

Pero dado que cortar el ADN podría causas alteraciones permanentes en un genoma, los científicos deben asegurarse de que CRISPR es segura y efectiva antes de usarla en las personas. Los experimentos en ratones no siempre predicen con precisión cómo reaccionarán los humanos a una nueva terapia, así que los científicos suelen recurrir a los monos como el estándar de oro en la investigación clínica.

Actualmente no hay mucha información publicada sobre el uso de CRISPR en monos. Los primeros resultados de pequeños estudios apuntan que la técnica sí podría convertirse en una cura para algunas enfermedades, aunque también sugieren que podría convertirse en un desafío en otros casos.

Algunos de los experimentos en curso con CRISPR en monos están abordando trastornos sanguíneos como la anemia de células falciformes (o drepanocitosis) y la beta talasemia. Los científicos creen que CRISPR podría ser ideal para ambas enfermedades. La causa de ambas se debe a mutaciones en un único gen, el encargado de producir la hemoglobina, la proteína en los glóbulos rojos que transporta el oxígeno por todo el cuerpo. Así que ambas enfermedades podrían repararse con un único corte genético (ver CRISPR 2.0, capaz de editar una sola base de ADN, podría curar decenas de miles de mutaciones).

La idea es utilizar CRISPR para silenciar una región muy concreta del ADN y activar un interruptor que produce un tipo de hemoglobina fetal pero que generalmente se apaga tras el nacimiento. Esto les daría a los pacientes suficiente hemoglobina saludable para eliminar cualquier síntoma de enfermedad.

Científicos como la investigadora de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Cynthia Dunbar están probando este enfoque con las células madre productoras de sangre que hay en la médula ósea. El procedimiento requiere extraer estas células de los monos, editarlas CRISPR en laboratorio y reinfundirlas en la médula de los animales para comprobar si crecen y empiezan a producir células sanguíneas nuevas y saludables.

Aumentar el nivel

Para que un tratamiento sea efectivo es necesario mantener un cierto porcentaje de células modificadas. Dunbar explica que, en el caso de sus monos, todo parece ir bien al principio, pero pasados tres o cuatro meses, solo cerca de un 5 % de las células mantiene la edición. La investigadora cree que para aliviar la drepanocitosis, "probablemente haría falta que la cifra se acercara al 20 %".

El investigador del Centro de Investigación de Cáncer Fred Hutchinson (EE. UU.) Hans-Peter Kiem también está investigando la anemia de células falciformes en monos. Su equipo fue capaz de extraer un cierto tipo de células madre de la sangre de los monos, modificarlas con CRISPR y volver a introducirlas en los animales. La tasa de edición fue del 40 % y los efectos duraron más de seis meses.

Kiem detalla: "Dado que los monos son muy similares a los humanos, no creo que trasladar este trabajo a los humanos suponga un gran desafío. Estamos usando la misma tecnología que usaríamos en pacientes".

Una de las cuestiones más preocupantes con CRISPR es la posibilidad de que provoque cortes accidentales en partes del genoma en las que no debería actuar (ver CRISPR se libra de la acusación de provocar mil mutaciones accidentales). Kiem afirma que de momento no ha visto ninguno de estos llamados efectos en monos, pero su equipo está secuenciando los genomas de los monos tratados con CRISPR para asegurarse.

La firma biotecnológica CRISPR Therapeutics está utilizando un enfoque similar en un ensayo clínico para la beta talasemia que está programado para comenzar este año en Europa. La compañía dice que también planea pedirles a los reguladores que den luz verde a un estudio sobre el tratamiento de la enfermedad de células falciformes en las personas.

Editar el ojo

Mientras tanto, Editas Medicine también está probando su terapia basada en CRISPR para un tipo de ceguera hereditaria. La compañía espera corregir uno de los tipos de la amaurosis congénita de Leber, un trastorno genético muy poco común que provoca pérdidas severas de visión. Algunas personas con este trastorno nacen ciegas o comienzan a perder la vista cuando aún son muy jóvenes.

El director científico de Editas, Charles Albright, explica que su equipo ha logrado corregir la mutación que causa la enfermedad en al menos un 10 % de las células sensibles a la luz en los ojos de los monos. Su tratamiento basado en CRISPR se inyecta directamente en el ojo.

Esa cifra no sería suficiente para recuperar un sentido de vista normal, pero Albright asegura que permitiría a los pacientes "ver razonablemente bien" y quizás vivir de forma más independiente.

El responsable afirma: "Creemos que tenemos el potencial de restaurar la capacidad de los fotorreceptores para detectar la luz, que es el primer paso para poder construir la visión". En 2015, Editas dijo que la terapia estaría lista para probarse en personas en 2017, pero tuvo que retrasar su primer ensayo clínico debido a un problema de fabricación. La compañía ahora intenta solicitar la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para comenzar ese estudio este mismo año.

Eliminatoria

Pero hay una trampa: los monos con los que trabajaron Dunbar y Kiem no tenían células falciformes. En lugar de buscar signos de mejora de los síntomas, utilizaron un análisis de sangre para medir el nivel de hemoglobina fetal en los cuerpos de los animales. Del mismo modo, los monos de Editas no han perdido la vista: los científicos tomaron tejido de las retinas de los animales y secuenciaron el ADN para confirmar que habían realizado la edición correcta.

Para que los investigadores pudieran estar más seguros de si sus éxitos con CRISPR en monos pueden aplicarse a los humanos sería necesario que ambas especies compartieran las mismas mutaciones causantes de las mismas enfermedades.

Pero la propia edición genética puede ayudar en este punto. El investigador del Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregón (EE. UU.) Jon Hennebold está inyectando CRISPR a embriones de mono para criar animales con equivalentes genéticos más precisos de algunas enfermedades humanas.

El objetivo es desactivar ciertas regiones del ADN para recrear las mutaciones que se sabe que causan enfermedades en los seres humanos. Esos embriones pueden ser utilizados para inseminar artificialmente a otras hembras de mono, cuyos vástagos portarían mutaciones genéticas casi idénticas a las de los humanos.

Hennebold está tratando de crear estos modelos para algunas enfermedades humanas como la ceguera hereditaria y la sordera. Su laboratorio aún no ha criado con éxito a estos monos. De momento, los investigadores están modificando embriones y probándolos para asegurarse de que presentan las mutaciones que desean. El próximo paso será transferir dichos embriones a hembras de mono para generar crías vivas que puedan usarse para estudios posteriores.

El responsable detalla: "En este momento, estamos tratando de crear un almacén o una biblioteca de embriones que puedan aplicarse a diferentes enfermedades".

Si el trabajo parece lento y minucioso, es porque lo es. Hennebold dice que los científicos deben avanzar con cautela en los ensayos clínicos con CRISPR en humanos porque casi no hay experimentos en monos. Todavía hay dudas acerca de si CRISPR causará reacciones inmunes, por ejemplo, y los efectos fuera del objetivo también generan preocupaciones.

El investigador concluye: "Simplemente no sabemos lo suficiente sobre lo que para fuera de la región que queremos modificar".