Hace diez años los científicos descubrieron que a algunas personas les faltaba una copia funcional de un gen conocido como PCSK9. Las consecuencias de la mutación eran extraordinarias. Estas personas, entre las que se encontraban un entrenador personal de Texas (EEUU), una mujer de Zimbabue y un francés de 49 años, casi no tenían colesterol malo en la sangre. Por todo lo demás eran completamente normales.

Las empresas farmacéuticas saltaron ante la oportunidad. Para reducir el colesterol, también intentarían bloquear el gen PCSK9. En estos momentos hay dos fármacos distintos a punto de ser aprobados por la Agencia Estadounidense del Medicamento. Quienes han tomado la medicación han visto cómo sus niveles de colesterol se desplomaban drásticamente, un 75%.

Regeneron Pharmaceuticals, una de las empresas detrás de uno de estos medicamentos acaba de anunciar que está creando una gigantesca base de datos de información sobre el ADN humano para localizar más genes atípicos humanos, lo que supone una búsqueda sistemática y a gran escala del próximo PCSK9. En unas nuevas instalaciones de investigación genética terminadas por Regeneron el mes pasado en Nueva York (EEUU), la empresa ha lanzado su búsqueda sistemática con la intención de secuenciar el genoma de hasta 100.000 voluntarios reclutados en hospitales de la costa este de Estados Unidos.

Por el momento se ha descodificado parcialmente el ADN de 13.000 personas y la empresa está usando software para buscar genes eliminados. La empresa espera poder llegar a saber si los genes que faltan producen enfermedades o quizá tienen efectos protectores inusuales, mediante el análisis de los historiales médicos de los voluntarios, o llamándolos para hacer pruebas intensivas.

En términos generales, no es bueno que te falte un gen. Pero a veces que te falte un gen puede suponer una potente protección contra una enfermedad.

A quienes les falta un gen concreto se los conoce como "knock-outs" (KO), igual que los ratones de laboratorio a los que se les ha eliminado un gen mediante manipulación genética. Eliminar genes de ratones es una técnica muy común que permite a los científicos juzgar la función de un gen por su ausencia. 

El constante crecimiento de las bases de datos de genomas humanos implica que ahora los investigadores pueden encontrar knock-outs entre las personas. Para los científicos supone un valioso atajo para saber qué hacen los genes. ¿Qué efecto tiene sobre el cuerpo de una persona el que le falte un gen? Para las empresas farmacéuticas, estos individuos son la promesa viva de obtener respuesta a algunas de las preguntas más importantes a las que se enfrentan, por ejemplo, si sus fármacos funcionarán o no y si bloquear un gen dado es seguro o causará problemas. "Es importantísimo para nosotros porque son experimentos humanos naturales muy informativos", afirma Aris Baras, el director de iniciativas de I+D de la empresa.

Foto: En sus instalaciones de genética en Tarrytown, Nueva York, Regeneron planea secuenciar los genomas de 100.000 personas usando sistemas automatizados como este robot para preparar ADN. 

En términos generales, no es bueno que te falte un gen. Este tipo de defectos son la causa de enfermedades como la fibrosis quística y la distrofia muscular. Los científicos explican que a lo largo del tiempo la evolución ha trabajado contra estos errores, lo que explica por qué son relativamente poco frecuentes. Pero a veces que te falte un gen puede proporcionar una potente protección contra la enfermedad. Las personas a las que les falta el gen SLC30A8 tienen la mitad de probabilidades de tener diabetes que quienes sí lo tienen. Los que no tienen copias funcionales de un gen llamado CCR5 no se infectan con el VIH.

"Este va a ser el principal modelo de investigación en enfermedades humans de aquí en adelante", predice el especialista en enfermedades cardiovasculares del Hospital General de Massachusetts (EEUU), Sekar Kathiresan, que es asesor de Regeneron. (Este mes Kathiresan publicó el descubrimiento de otro gen cuya ausencia reduce de manera importante el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares). Las empresas farmacéuticas invierten millones en medicamentos que han demostrado su eficacia curando animales o que funcionan en el laboratorio. Pero el 90% de los medicamentos que se prueban en ensayos con humanos no demuestran efectos beneficiosos, ni se demuestra que sean tóxicos. Se trata de un sistema de adivinanzas a enorme escala. "Los animales no sirven para predecir el efecto en personas. El concepto ahora es aprovechar los éxitos del genoma humano y desarrollar medicinas que lo imiten", afirma.

Nadie es perfecto

La mayor parte de la investigación genética a gran escala se centra en una búsqueda de las causas de las enfermedades, no de la naturaleza de la salud. Pero en 2008 el genetista computacional Daniel MacArthur, que ahora trabaja en el Hospital General de Massachusetts, se empezó a interesar por conocer con qué frecuencia hay genes completamente disfuncionales en personas sanas. Junto con algunos colaboradores analizó los genomas de 185 personas.

El análisis de MacArthur, completado en 2012, halló que cada persona tiene, de media, una copia completamente defectuosa de unos 80 genes y otros 20 genes para los que ninguna de las dos copias que poseemos funciona. Dicho de otra forma, todos nuestros genomas son un poco disfuncionales. (La mayoría de los genes se presentan por parejas con dos copias, una heredada de nuestra madre y otra de nuestro padre).

En Regeneron, Baras afirma que han confirmado los cálculos de MacArthur para las 8.000 personas que han secuenciado. "Todos usamos algoritmos comunes, y estamos viendo el mismo tipo de estadística", afirma. No todos los genes desaparecidos son interesantes. Muchos sirven para codificar rasgos triviales, por ejemplo uno de entre cientos de receptores de olor, o aparecen con tanta frecuencia que es poco probable que sean importantes. Baras explica que Regeneron está dejando esos a un lado y centrándose en cambio en los casos raros en los que a la gente le falta el gen para el que ellos están diseñando fármacos que lo bloqueen o interfieran.

Ya han encontrado ejemplos humanos que les sirven de comparación para dos tercios de los proyectos de I+D de la empresa. "Es una estadística muy interesante y emocionante para nosotros. Normalmente encontramos una o dos personas, pero hay casos en los que ya tenemos a cientos de individuos", afirma Baras.

Como siguiente paso, Regeneron planea llamar a algunos de estos individuos para hacerles exámenes médicos detallados y establecer qué hay de distinto en ellos. En el caso del gen PCSK9, la diferencia era un colesterol mucho más bajo. Pero ese no fue el hallazgo más importante. Una vez hallada una cantidad suficiente de ejemplos de personas sin ese gen, los investigadores pudieron compararlos con decenas de miles de individuos de control que sí tenían el gen y demostrar que su riesgo de morir de un infarto era significativamente menor. "Ahí tienes la protección definitiva contra las enfermedades cardiovasculares y es segura. Este son el tipo de pruebas que dan a la gente mucha confianza", afirma Baras. "Es un punto importantísimo. Te dice que una deficiencia de por vida en este gen es buena".

Big Data

La posibilidad de buscar sistemáticamente excepciones genéticas entre personas sanas es relativamente nueva. Antes los científicos dependían de mapas genéticos más burdos que no les daban acceso a información sobre el ADN letra por letra como sí permite una secuenciación genómica completa. Eso está cambiando ahora que la secuenciación se ha abaratado. Este año ha habido laboratorios que han adquirido un nuevo tipo de máquina de secuenciación, la X-10, que cuesta 10 millones de dólares (unos 8 millones de euros), pero es capaz de descodificar 50 genomas diarios, o unas dos personas por hora, por un precio de entre mil y dos mil dólares cada uno (entre 800 y 1.600 euros aproximadamente).

Eso significa que cada vez hay más laboratorios que apuestan por la ley de los grandes números. Entre ellos está Human Longevity Inc., una start-up creada por el emprendedor Craig Venter, que quiere descifrar un millón de genomas para 2020. Otro proyecto, que lleva el nombre de Resilience Project, está buscando un millón de voluntarios sanos mayores de 40 años para que se les busquen alguno de entre 125 genes de enfermedades que deberían haber producido enfermedades infantiles pero por la razón que fuera no lo hicieron. Incluso Google, que ha entrado en la genómica este año, ha anunciado que empezaría a descodificar el ADN de personas sanas, aunque sus objetivos se desconocen.

"Antes no podíamos buscar estas mutaciones por una razón muy sencilla. Antes no teníamos los datos", afirma el director ejecutivo de DeCode Genetics, Kari Stefansson  cuya empresa de genética islandesa es propiedad del gigante de la biotecnología estadounidense Amgen. Stefansson afirma que su empresa ha adquirido una X-10 y habrá secuenciado los genomas de 25.000 islandeses para finales del año que viene, ampliando así los mapas genéticos que ya había creado.

En octubre de este año, investigadores de su empresa afirmaron que andaban muy cerca de construir su propio catálogo de knock-outs. Explicaron que la empresa invitaría a 8.000 personas que había identificado para someterse a un "fenotipo profundo", o una serie de medidas en las que están implicados pesos, metros, escáneres cerebrales, test de inteligencia y análisis de sangre para valorar 500 rasgos. 

Aún así, Stefansson se muestra escéptico respecto a que los knock-outs humanos sean el camino fácil a medicamentos de éxito que esperan algunos. "Es un argumento que tiene sus virtudes, pero también es una tremenda simplificación de las cosas. La mayoría de estos escenarios son más complejos", afirma.

Efectos secundarios

Para MacArthur, los knock-outs son interesantes porque son una forma de documentar la función de los genes, ya sea buena o mala. Ha creado algo que denomina el "Proyecto Knock-Out Humano" que está ayudando a estudiar poblaciones en Finlandia y Londres (Reino Unido) cuyo objetivo es, según él, coger cada gen del genoma y encontrar a una persona a la que le falte. Aunque eso sólo sea una forma de hablar porque espera que para muchos genes nunca se encuentre un knock-out. Y eso es porque la mayoría de los genes son esenciales para la vida. Sin ellos, no habrías llegado a nacer.

Esto es algo que resulta muy importante para el matrimonio de investigadores formado por Eric Minikel y Sonia Vallabh, que han estado trabajando junto a MacArthur en el Hospital General de Massachusetts. La madre de Vallabh murió de insomnio familiar fatal, una enfermedad extremadamente rara en el que una proteína mal plegada se acumula en el cerebro, produciendo demencia y una muerte temprana. Ella ha heredado la mutación genética que produce la enfermedad y tiene una probabilidad del 100% de desarrollarla, a menos que se desarrolle algún tipo de tratamiento.

Antes de que diagnosticaran la enfermedad hace tres años, su marido trabajaba como urbanista y ella había estudiado derecho. Pero cambiaron de carrera y se han convertido en científicos para intentar curar a Vallabh antes de que enferme.

La mutación de Vallabh es lo contrario de un knock-out, añade una función no deseada, haciendo que su proteína priónica se pliegue como no debe. Este mes se ha pasado a otro laboratorio de Boston (EEUU) para explorar si una forma avanzada de terapia genética, denominada edición genómica, podría permitirla eliminar el gen que produce los priones de sus células cerebrales.

Pero, ¿hacerlo no sería peligroso? La mayoría de os ratones knock-out que se han modificado genéticamente para que no tengan este gen parecen ser normales, pero eso no garantiza que suceda lo mismo en el caso de los humanos. Por ejemplo, las encuestas sobre knock-outs realizadas por el laboratorio de MacArthur han hallado a más de 40 personas sanas con mutaciones que se sabe son letales para los ratones. Vallabh afirma que le preocupa que si tuviera éxito eliminando su gen productor del prion, esto pudiera producir otra enfermedad, quizá igual de grave.

En el reducido marco temporal al que se enfrenta Vallabh -puede que tenga unos 20 años para curarse-, encontrar una persona sin el gen prion sería una pista importante. Este año ella y Minikel han llevado a cabo esa búsqueda en las secuenciaciones de ADN de más de 60.000 personas, dentro del Proyecto Knock-Out Humano de MacArthur.

Aparecieron tres individuos con una copia menos del gen, pero por ahora ninguno al que le falten las dos copias.

Minikel explica que podría significar que la gente no puede vivir sin ninguna copia del gen. O podría ser que su base de datos aún no es lo suficientemente grande. El gen es pequeño y por lo tanto tiene menos probabilidades de verse afectado por mutaciones. En un cálculo rápido hecho con lápiz y papel y con Vallabh mirándole Minikel calculó a grosso modo que quizá haga falta una base de datos con mil millones de personas para estar seguros.