La enfermedad empieza por una sensación de torpeza cada vez mayor. Tirando una taza de café. Tropezándote en las escaleras. Teniendo accidentes fácilmente olvidables, todo el mundo se tropieza de vez en cuando.

Pero inevitablemente, empeora. Conocida como polineuropatía amiloidea familiar, o PAF,  puede no diagnosticarse durante años, mientras los enfermos pierden la capacidad de andar o llevar a cabo tareas delicadas con la manos. La mayoría los pacientes mueren entre 10 y 15 años después de la aparición de los primeros síntomas.

No existe cura. La enfermedad está provocada por proteínas malformadas producidas en el hígado, así que uno de los tratamientos es un trasplante de hígado. Pero pocos pacientes pueden conseguirlo y además sólo ralentiza la evolución de la enfermedad.

Ahora, después de años de salidas en falso y decepciones, parece que por fin podría funcionar una audaz idea para ayudar a estos enfermos.

En 1998, investigadores de la Institución Carnegie y la Universidad de Massachusetts (ambas en EEUU), hicieron un sorprendente descubrimiento sobre cómo regulan las células el tipo de proteínas que producen. Descubrieron que determinados tipos de ARN, que es lo que el ADN fabrica para crear proteínas, pueden apagar genes específicos. El hallazgo, llamado interferencia por ARN (RNAi por sus siglas en inglés), resultaba muy prometedor porque sugería una forma de bloquear la producción de cualquier proteína en el cuerpo, entre ellas las relacionadas con enfermedades incurables con fármacos normales. Era tan prometedor que sus descubridores ganaron el Premio Nobel apenas ocho años después.

Inspirados por el descubrimiento, otro grupo de investigadores, entre ellos el antiguo supervisor de tesis de uno de los premiados, fundaron Alnylam en Cambridge (EEUU) en 2002. Su objetivo: luchar contra enfermedades como la PAF usando RNAi para eliminar las proteínas nocivas. No importaba que nadie supiera cómo fabricar un fármaco capaz de activar la RNAi. De hecho, este reto traería de cabeza a los investigadores durante casi una década, Por el camino la empresa perdió el apoyo de las principales farmacéuticas que se habían apuntado al carro con la primera oleada de entusiasmo. Hubo un punto en el que la idea de la terapia mediante RNAi estuvo a punto de quedar completamente desacreditada.

Pero ahora Alnylam ya está haciendo ensayos clínicos avanzados en humanos para probar un fármaco para tratar la PAF. Es el último obstáculo antes de que la empresa inicie el proceso de aprobación legal para colocar el medicamento en el mercado. Aunque aún es pronto para saber cómo de eficaz es el fármaco a la hora de aliviar los síntomas, sí que está haciendo lo que los investigadores esperaban: reduce la producción de la proteína que causa la PAF más de un 80%.

Y esto podría ser sólo el principio para la RNAi. Ahora mismo Alnylam tiene más de 11 fármacos en distintas fases de desarrollo, entre ellos para la hemofilia, la hepatitis B e incluso el colesterol alto, tres de los cuales ya están en fase de ensayo con humanos. Estos progresos llevaron a la farmacéutica Sanofi a hacer una inversión de 700 millones de dólares en la empresa el invierno pasado (unos 540 millones de euros). Y el mes pasado Roche, el gigante de las farmacéuticas, uno de los primeros que respaldaron a Alnylam pero que había renunciado a la RNAi, volvió a cambiar de opinión sobre la tecnología, anunciando un acuerdo por 450 millones de dólares (unos 346 millones de euros) para adquirir la start-up de RNAi Santaris. En total en la actualidad hay unos 15 medicamentos basados en la RNAi de distintos grupos de investigación y empresas en fase de ensayos clínicos.

"El mundo pasó de creer que la RNAi lo cambiaría todo a pensar que no funcionaría, a volver a pensar que sí", afirma Robert Langer, profesor del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) y uno de los asesores de Anlylam.

Administración de medicamentos

Alnylam empezó con grandes expectativas. Sus fundadores, entre ellos el premio Nobel y biólogo del MIT, Philip Sharp, habían resuelto uno de los mayores desafíos a los que se enfrentaba la idea de las terapias mediante RNAi. Cuando se descubrió la RNAi, el proceso se disparaba introduciendo un tipo de ARN conocido como ARN bicatenario, en las células. Funcionaba bien en gusanos y en la mosca de la fruta, pero el sistema inmune en mamíferos reaccionaba violentamente a la introducción, matando a las células y haciendo que el método fuera inútil salvo como herramienta de investigación. Los fundadores de Alnylam averiguaron que cadenas más cortas, las denominadas siRNA, podían entrar en las células de mamíferos sin disparar una reacción inmune, lo que sugería una forma de evitar este problema.

Pero aún así quedaba otro problema enorme. La ribointerferencia depende de introducir ARN en las células, confundiendo a estas para que permitan la entrada a través de su membrana protectora y después consiguiendo que lo incorporen a la maquinaria molecular que regula las proteínas. Algo que los científicos eran capaces de hacer en placas de Petri, pero no en animales.

Alnylam buscó soluciones por todas partes, estudiando exhaustivamente la literatura científica, colaborado con otras empresas, considerando enfoques propios novedosos. Se centró en dos opciones. Una de ellas era encapsular el ARN en burbujas de lípidos en forma de nanopartículas. Estas burbujas están compuestas por el mismo material del que están hechas las membranas celulares y la idea era que la célula respondería bien a una sustancia familiar. El otro método era pegar el ARN a una molécula que a las células les gustase ingerir, engañando a estas para que se lo comieran.

Y ambos enfoques funcionaron, más o menos. Los investigadores fueron capaces de bloquear la producción de proteínas en animales de laboratorio. Pero no resultó fácil conseguir que funcionase bien el sistema de administración. Los primeros mecanismos eran demasiado tóxicos en las dosis necesarias para usarse como medicamentos.

En consecuencia, administrar ARN a través del flujo sanguíneo como un medicamento convencional parecía una perspectiva muy lejana. La empresa probó el atajo de inyectar ARN modificado químicamente directamente en el tejido enfermo, por ejemplo en la retina para tratar enfermedades oculares. Ese enfoque llegó incluso a la fase de ensayos clínicos. Pero se aparcó por que no funcionaba tan bien como nuevos fármacos de otras empresas.

Para 2010 algunas de las principales empresas farmacéuticas que estaban trabajando con, e invirtiendo en Alnylam habían perdido la paciencia. Novartis decidió no seguir su asociación con Alnylam; Roche renunció a la RNAi por completo. Alnylam despidió a una cuarta parte de sus empleados, y para mediados de 2011 el precio de sus acciones había caído un 80% respecto a su máximo.

Pero Alnylam y sus empresas asociadas, principalmente la start-up canadiense Tekmira, estaban haciendo progresos constantes en el laboratorio. Los investigadores identificaron la parte de las nanopartículas de lípidos que les estaba impidiendo administrar la carga de ARN a la parte adecuada de la célula. "Ese fue el momento eureka", afirma la vicepresidenta de investigación de Alnylam, Rachel Meyers. Con las nanopartículas mejoradas, la potencia del medicamento se multiplicaba por 100 y su seguridad por cinco, dejando vía libre a los ensayos clínicos para la PAF, un hecho clave que sirvió para mantener a la empresa con vida.

Incluso a pesar de esos progresos, Alnylam necesitaba más. Fabricar el mecanismo de administración de las nanopartículas es caro y requiere visitas frecuentes al hospital para infusiones intravenosas de una hora, algo que los pacientes desesperados por seguir vivos soportarán, pero probablemente las millones de personas que tienen el colesterol alto no.

Así que Alnylam pasó a su segundo método de administración, adjuntar moléculas al ARN para engañar a las células y que se lo coman. Los investigadores hallaron justo la unión que buscaban, adjuntándolo a un tipo de molécula de azúcar. Este método permite administrar el fármaco con una sencilla inyección que los pacientes podrían ponerse solos en casa.

Además de ser más fácil de administrar, los nuevos fármacos basados en azúcar son potencialmente más baratos de fabricar. La combinación de bajo coste y facilidad de uso permite a Alnylam ir a por enfermedades más comunes, no sólo las raras en las que los pacientes están dispuestos a hacer grandes esfuerzos para tratarse. "Como hemos conseguido mejoras increíbles en la fase de administración", explica Meyers, "ahora podemos ir a por las grandes enfermedades, en las que tenemos la posibilidad de tratar potencialmente a millones de pacientes.

La próxima frontera

En un laboratorio del sexto piso del campus del MIT, el investigador postdoctoral James Dahlman baja cajas de una estantería alta. Contienen cientos de viales, cada uno de ellos contiene un tipo único de nanopartícula que Dahlman sintetizó laboriosamente una a una. "Resulta que hay un robot en el laboratorio que lo hace", explica. "Pero entonces no lo sabía".

Dahlman no trabaja para Alnylam; había estado buscando el siguiente gran mecanismo de administración, uno que pudiera ampliar muchísimo las enfermedades a tratar mediante la RNAi. Algunos de los materiales parecen líquidos transparentes. Algunos son como cera, otros como cristales de sal. Señala un hueco en las filas de viales donde falta uno de ellos. "Ese es el que funcionó. Ese es el material milagroso", afirma.

A pesar de todos sus beneficios, los mecanismos de administración de fármacos que usa Alnylam tienen un fallo, sólo son eficaces administrando medicamentos a las células del hígado. Por toda una serie de razones, el hígado es un objetivo relativamente fácil, es donde tienden a acabar todo tipo de nanopartículas. Alnylam ve el potencial de miles de millones de dólares en ingresos por enfermedades relacionadas con el hígado. Pero la mayoría de las enfermedades están relacionadas con otros tejidos del cuerpo.

Dahlman y sus compañeros del MIT son algunos de los puntales de la próxima generación de administración de la RNAi, conseguir administrar la terapia a distintos puntos de todo el cuerpo. El mes pasado, en dos artículos distintos, publicaron los resultados de estudios que demuestran que las nuevas nanopartículas de Dahlman son una potente forma de administrar RNAi a los vasos sanguíneos, que están asociados con una amplia variedad de enfermedades. Los estudios demostraron que el método se puede usar para frenar el crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón, por ejemplo.

El tratamiento del cáncer es uno de los campos en los que se espera que las ventajas específicas de la RNAi brillen con luz propia. La quimioterapia convencional afecta a muchas más células que las cancerígenas y también lesiona tejidos sanos, por eso la gente se siente tan mal. Pero la RNAi ofrece la posibilidad de una gran precisión, permitiendo bloquear sólo las proteínas de las células cancerígenas. Y el último sistema de administración de Dahlman permite atacar a 10 proteínas simultáneamente, lo que podría hacer que los tratamientos contra el cáncer fueran mucho más eficaces. Los trabajos de laboratorio como este aún están muy lejos de conseguir resultados prácticos, pero si mantienen esta inercia, es posible que los medicamentos que se están probando en ensayos clínicos actualmente representen tan sólo una mínima proporción de los beneficios del descubrimiento de la iRNA.